文章来源：同写意 ACT001治疗复发性胶质母细胞瘤再次出现超长疾病控制期：尚德药缘CN-002临床二期的SNO会议数据 | 会员动态
脑胶质母细胞瘤（GBM）的治疗是世界医学难题，针对新诊断GBM的唯一药物替莫唑胺（TMZ）同步放化疗和维持治疗相对单纯放疗只能延长2.5个月的生存期（New Engl J Med，2005，352，987）[1]。MGMT阳性GBM患者的预后通常略优于MGMT阴性患者，但绝大多数复发GBM病人最终仍将出现疾病进展和死亡。
据新英格兰医学杂志报道，洛莫司汀与贝伐珠单抗联合治疗的288名放化疗后进展GBM患者，中位无进展生存时期（PFS）4.2个月，中位总生存期（OS）9.1个月。洛莫司汀单药治疗的149名GBM患者，中位无进展生存时期（PFS）1.5个月，中位总生存期（OS）8.6个月。以上总共437位受试者中包括正常比例的MGMT阳性患者，但PFS超过2年的受试者只有1位、OS超过3年的受试者也只有1位（New Engl J Med，2017，377，1954）[2]。
尚德药缘于2021年3月开展了ACT001针对复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的小规模二期临床试验，临床试验结果以天坛医院李文斌和温州医学院的李群教授为共同第一作者、清华大学长庚医院/天津总医院的杨学军教授为通信作者公布于2023年11月举行的美国神经肿瘤学会（SNO）年会。试验题目：ACT001联合替莫唑胺治疗复发性GBM的2期疗效和安全性研究。
该试验采取随机入组, 使用iRANO标准对ACT001单药或联合试验组进行影像学评估。试验组的临床试验分为以下三个队列。A组（ACT001单药）中2例GBM受试者评价为疾病稳定，其中一位MGMT检测阳性的受试者PFS为7个月。C组（TMZ或者CCNU单药对照组）中有2例CCNU受试者快速退出或者收回知情同意书，3例GBM受试者评价为疾病稳定，其MGMT检测均为阳性，疗效结果符合历史数据；C组中出现一位TMZ治疗后PFS超过24个月的患者，其基因检测提示IDH突变阳性，按试验开展后才发布的2021 WHO CNS诊断标准被判断为非GBM患者，文献报道复发IDH突变阳性高级别恶性胶质瘤患者的中位生存期为2年，加之该患者的MGMT检测也为阳性，取得较长的PFS并非意外。
B组（AC001联合TMZ）的6例受试者中，4例GBM受试者评价为疾病稳定，
其中2例GBM受试者的PFS超过24个月，占比为2/6，而根据上述新英格兰医学杂志的报道，复发GBM患者PFS超过2年的只有1/437。此外，B组患者经联合药物治疗后相关副作用似乎没有C组（TMZ or CCNU）的患者严重，3级淋巴细胞减少发生率分别为1/6 vs 3/6。接受ACT001单独或ACT001 + TMZ联合治疗患者外周血Treg比例大都呈现下降趋势，而C组患者（TMZ或者CCNU治疗）外周血Treg比例大都呈现升高趋势。该Treg数据支持和既往ACT001试验数据一致，提示ACT001在GBM治疗中调节宿主抗肿瘤免疫的作用。
以上结果中出现的ACT001治疗复发GBM出现超长PFS的现象并非个例， ACT001单药治疗复发性GBM患者的澳洲1期爬坡临床试验中，
1例患者达到完全缓解, 目前仍然存活，已超过6年，并进入同情赠药阶段（
J Clin Oncol，2021
， 39，suppl 15，2037
.）
[3]，该患者的外周血Treg比例也出现明显下降。
ACT001在GBM治疗中出现的疗效和其对肿瘤组织微环境的调节有一定关联。B组（AC001联合TMZ）受试者01004为MGMT甲基化呈阳性，在参与研究的前5个月尽管肿瘤大小有所增加，但临床症状稳定，按iRANO标准被判定为疾病稳定，并且5个月后肿瘤逐步缩小，PFS超过2年，进入同情赠药阶段。类似情况还出现在另一项在中国完成的临床一期试验中，患有弥漫性星形细胞瘤的受试者S12由于影像学疾病进展而退出临床，但仍然具有稳定的临床表现，针对进展病灶进行的多个立体定向活检除巨噬细胞/小胶质细胞外未发现存活肿瘤组织。该受试者在退出研究后666天仍存活（
J Clin Oncol , 2021, 39, suppl 15, 2044）
[4]。
值得进一步关注的是，试验B组中出现的两位出现超长期PFS的复发GBM受试者均有既往对替莫唑胺治疗敏感的癌症治疗史，而A和C单药组中有同样TMZ敏感史的两位受试者则没有明显临床获益，和历史数据吻合。ACT001联合替莫唑胺的临床获益人群的确定需要在未来临床试验中做进一步研究。
ACT001的分子作用机制主要涉及NF-κB和STAT3信号通路，以及其对肿瘤免疫微环境的影响，但是不能排除其它可能的作用机制。例如，在HGG高级别脑胶质瘤细胞中，ACT001被证明通过AEBP1蛋白抑制PI3K-AKT通路（
Theranostics，2021，11，555）
[5]。PTEN缺失及其导致的PI3K-AKT活化在GBM生存和耐药中起着众所周知的作用。有趣的是，ACT001单药组和TMZ联合治疗组PFS超过半年的受试者中，各有一位PTEN基因突变阳性GBM患者。
此外，文献报道TMZ在人体脑部暴露量仅为人体血浆中的17.8%（Clin Cancer Res. 2009，15，7092）[6]，尚德药缘发现在小鼠动物实验中的脑部/血浆暴露量比也差不多（17.6%）。但是如果提前服用较大剂量的ACT001，1小时后再服用TMZ，连续7次联合后，发现TMZ在小鼠脑部暴露量提高了约2倍，而在血浆中的暴露量降低了1/3，从而使得脑部TMZ的暴露量达到血浆中的50%左右。该现象提示：如果ACT001与TMZ联合使用的话，有可能降低TMZ的血液毒性，提高TMZ的颅内抗肿瘤疗效。尚德药缘早在2021年申请了ACT001开放血脑屏障的用途专利（CN202110957028.4）[7]，展示了ACT001能够可逆地提高某些其它药物的入脑浓度。
长期以来，NF-κB被认为是克服GBM对TMZ耐药或者放疗耐受性的潜在干预靶点，TMZ导致的癌细胞DNA损伤通过GBM癌细胞启动NF-κB等信号通路增强DNA修复能力，这一修复作用可能被ACT001通过NF-κB信号通路所抑制。放疗也会造成癌细胞的DNA损伤，并通过类似的DNA修复机制达到对放疗的耐受性，ACT001通过抑制NF-κB来降低GBM细胞的DNA修复能力，从而达到放疗增敏效果（
Cell Death Discovery，2018，4，10）
[8]。多篇文献也报道了ACT001及类似化合物的放疗增敏效果（
Cancer Res，2013, 73，4406；
Adv Therap，2022，5，2100160）
[9-10]。
根据ACT001在GBM和实体瘤脑转移临床二期试验数据和既往多个来自其他药企的临床试验经验，为解决GBM这个充满挑战且有巨大未满足需求的肿瘤治疗领域，尚德药缘提出以下未来2b/3临床研发路径：2b阶段有选择性的入组首次复发且一线对TMZ敏感的GBM患者（这类患者在复发后也是没有有效治疗方案的），包括MGMT阳性或者PTEN阳性患者，或者是MGMT阴性但一线对TMZ有一定响应期的患者，期望在更多的这类患者中确认SNO会议期间披露的ACT001联合TMZ疗效数据，然后无缝进入验证性3期临床试验阶段。考虑到ACT001联合放疗或者TMZ均有减毒增敏潜力，未来联合TMZ的药物研发过程中将允许再次放疗，将ACT001的治疗效果最大化。
ACT001联合全脑放疗治疗实体瘤脑转移的临床1b/2a试验结果已经公布（
J Clin Oncol，2022，40，suppl 16，e14006）
[11]，目前进入联合全脑放疗治疗肺癌脑转移的2b/3期临床，针对儿童弥漫性脑桥胶质瘤DIPG的临床2期试验也涉及ACT001和放疗的联合作用。 ACT001通过抑制NF
-κB达到抑制肿瘤细胞的DNA修复能力，提示ACT001与放疗及某些化疗手段存在协同效果，有望为恶性肿瘤的治疗提供新的治疗手段。ACT001可能是首个具有较大安全窗口的NF-κB抑制剂，除了联合脑部肿瘤放疗，其他部位的肿瘤如肺癌、食管癌等的放疗耐受现象也涉及类似的机制，因此ACT001联合放疗亦可能在多个肿瘤放疗等治疗过程中产生协同作用，具有极为广阔的应用前景。
据悉，到目前为止，尚德药缘已经公布了3个二期临床试验结果，均展示出优异的安全性与治疗潜力[12-14]，并且开发了除神经系统肿瘤以外的器官纤维化管线，目前在进行Pre-IPO轮融资。
参考文献：（上下滑动查看更多）
[1] Stupp R, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New Engl J Med, 2005, 352, 987-996.
[2] Wick W, et al. Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma. N Engl J Med, 2017, 377, 1954-1963.
[3] Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors, J Clin Oncol , 2021, 39, suppl 15, 2037.
[4] A phase I dose-escalation study toevaluate pharmacokinetics, safetyand tolerability of ACT001 inpatients with advanced glioma, J Clin Oncol , 2021, 39, suppl 15, 2044.
[5] Targeting of glioma stem-like cells with a parthenolide derivative ACT001 through inhibition of AEBP1/PI3K/AKT signaling, Theranostics, 2021, 11, 555-566.
[6] The neuropharmacokinetics of temozolomide in patients with resectable brain tumors: potential implications for the current approach to chemoradiation, Clin Cancer Res. 2009, 15, 7092-7098.
[7] 二甲胺基含笑内酯及其衍生物在制备提高血脑屏障通透性的药物中的应用[P], CN202110957028.4, 2021-8-19.
[8] NF-κB inhibition by dimethylaminoparthenolide radiosensitizes non-small-cell lung carcinoma by blocking DNA double-strand break repair, Cell Death Discov. 2018, 4, 10-22.
[9] KEAP1 is a redox sensitive target that arbitrates the opposing radiosensitive effects of parthenolide in normal and cancer cells, Cancer Res. 2013, 73, 4406–4417.
[10] Dimethylaminomicheliolide Sensitizes Cancer Cells to Radiotherapy for Synergistic Combination with Immune Checkpoint Blockade, Adv Therap, 2022, 5, 2100160.
[11] Safety and effi cacy evaluation ofACT001 and WBRT treatment inpatients with solid tumor and brainmetastasis, J Clin Oncol, 2022, 40, suppl 16, e14006.
[12] https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e14006.
[13] https://erj.ersjournals.com/content/62/suppl_67/OA2585.
[14] https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/25/Supplement_5/v80/7405518?redirectedFrom=fulltext.
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