文章来源：同写意 尚德药缘又一重大突破：扩展炎症与器官纤维化产品管线丨会员动态
近年来，尚德药缘针对多种难治性脑瘤的系列临床试验结果陆续公布于ASCO与SNO会议，及其相应的科学期刊[1-5], 获得了中国首个FDA授予的儿童罕见病资格[6], 并进入多项中晚期的脑瘤临床试验[7-8]。最近，尚德药缘又扩展了针对器官纤维化和炎症相关疾病的研发产品管线，其中针对特发性肺纤维化（IPF）与纤维化间质性肺疾病（F-ILD）的临床二期结果发布于2023年欧洲呼吸学会年会，针对视神经脊髓炎的临床试验结果也将在近期公开发表，而具有免疫性肝炎、肾炎/肾纤维化治疗潜力的另一候选新药ACT004也于2023年9月启动了澳洲一期临床。
在众多慢性炎症性疾病发展过程中，器官纤维化是疾病进展至中后期的特征，根据受累器官的位置，纤维化包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和腹膜纤维化等等。涉及器官纤维化的死亡占全球全因死亡率的45%[9]。
肺纤维化包括特发性纤维化IPF、各类间质性肺炎、间质性肺病等疾病。据相关统计，中国IPF的患者人数由2017年的8.3万人增至2020年的10.8万人，复合年增长率为9.3%，预期到2031年将增长至33.2万人；而各类间质性肺疾病患病人数由2017年的230万人增加至2020年的240万人，预计2031年将达到260万人。
目前全球慢性肾脏病（CKD）发病率不断攀升， 2023年，中国疾病预防控制中心周脉耕联合南方医科大学南方医院侯凡凡院士团队在JAMA Intern Med 杂志发表的最新研究成果表明：2018—2019年，估计我国8200万成年人患有CKD，但知晓率仅10%。肾脏纤维化是CKD的一种共同病理改变，由于缺乏有效的治疗手段，一旦发生则不可避免地朝着终末期肾脏病（ESRD）进展，需要透析或肾移植，目前我国需要透析的患者约为200万人，已经登记透析的患者约为100万人。
此外，腹膜透析是ESRD常用的肾脏替代疗法之一，在长期腹膜透析（PD）患者中不可避免地观察到腹膜纤维化（PF）。在美国，治疗ESRD费用约为230亿美元。减缓CKD进展、预防CKD相关并发症及治疗肾纤维化的现有治疗方法相当有限[10]。
慢性肝炎会出现持续的肝脏损伤, 如果没有及时的治疗，会逐渐地形成肝纤维，肝纤维化/肝硬化的治疗关系到慢肝患者预后和结局。2023年，北京大学李立明教授等在消化肝脏病学顶级期刊美国《胃肠病学》杂志在线发表的最新结果：涉及中国575余万名参与健康体检的成人中，进展期肝纤维化和肝硬化的患病率分别为2.85%和0.87%。此外，肝硬化目前仍然是世界上第11位最常见的死亡原因[11]，也是中欧成年人第4位最常见的死亡原因[12-13]。
ACT004为南开大学化学学院教授、尚德药缘创始人陈悦在中药活性成分的结构基础上开发的候选新药，陈悦教授课题组确定了该活性成分的绝对立体构型[14]，并且通过结构优化获得代谢稳定性与体内暴露量大幅提高的衍生物, 药物分布实验显示其在肝、肾中浓度较高，在免疫性肝炎动物模型中观察到一定的疗效[15]。
尚德药缘的医学顾问发现这类衍生物可减轻小鼠肾小管间质巨噬细胞的浸润，抑制小鼠肾小管间质肌成纤维细胞的增殖，减轻促炎细胞因子的释放，抑制纤维化基因的表达，从而抑制肾脏纤维化；并且在腹膜纤维化中也展示出良好的疗效[16]。有意思的是，饶子和院士领导的团队发现：ACT004在细胞水平对至少两种病毒（其一为新冠病毒）有抑制效果。基于以上发现，由尚德药缘执行了新结构化合物ACT004的工艺开发、制剂探索、质量标准建立等药学研究，以及药效、药代与安评等临床前研究工作。申报并获得澳大利亚临床试验批准，2023年10月启动入组，已完成了第一个剂量组的10位健康志愿者入组，并获得药代数据。
与此同时，尚德药缘基于饶子和院士团队完成的ACT001治疗肺纤维化的药效药理研究[17]，开展了ACT001针对特发性肺纤维化IPF与纤维化进展的间质性肺疾病F-ILD的澳洲二期临床试验，已经顺利完成了该试验，临床试验结果以口头报告形式公布于2023年9月的欧洲呼吸学会年会。报告题目：ACT001在IPF和F-ILD患者中的安全性和有效性研究。该临床试验的患者平均年龄为70岁，入组前平均肺活量FVC（%pred）为75.2。未发现与药物相关的严重不良事件SAE，用药期未出现患者死亡，致研究药物终止的4个事件均和研究药物无关。其中IPF的关键性疗效数据肺活量变化FVC如下：
图1 ACT001治疗 PF患者FVC的变化
该报告的结论为：ACT001 在本研究中的44名IPF 和 F-ILD受试者中表现出良好的耐受性。ACT001在两组患者中均产生了潜在的疗效信号。试验数据支持对ACT001这个NF-κB and STAT3双抑制剂做进一步疗效研究。
笔者对照澳大利亚特发性肺纤维化IPF回顾性的登记数据库（AIPFR）历史治疗数据[18], 把ACT001和澳洲历史数据进行了一些比较。
图2 ACT001和澳洲历史数据对比及澳洲IPF患者生存期数据
ACT001治疗IPF和F-ILD的FVC（%pred）基线分别为75.3、74.6，对照AIPFR澳大利亚IPF登记试验，说明大部分接受ACT001治疗的患者属于中-重症患者。用药一年后，ACT001治疗IPF、F-ILD队列的平均FVC（%pred）变化幅度分别是降低2.37%和升高0.53%，优于AIPFR澳大利亚IPF登记数据库轻度IPF队列的降低4.6%、和中重度IPF队列的降低4.9%。
AIPFR澳大利亚IPF登记试验的轻度IPF队列22例发生进展或者死亡，占比超过10%，中重度队列的中位生存期不足3年。ACT001自2020年7月 启动到2023年3月最后一例患者出组，患者用药期间无死亡事件发生，3例患者明确进展。IPF患者的6分钟步行，用药52周后的变化为平均值升高1.2米，该结果优于获得FDA突破性疗法的PRM-151的数据（用药28周后6分钟步行的平均值下降0.5）[19]。
用药周期长，无疑能够更好地降低三期风险。ACT001治疗IPF的临床二期试验，虽然病例数较少，但是患者服药期为52周（1年）。相比全球大多数IPF的二期试验采用12周至28周的试验用药试验时间，52周的试验周期能够更充分地探索药物在肺纤维化患者中的有效性和安全性，降低进一步临床试验的风险。最近三期失败的肺纤维化临床试验性药物也提示了：如果二期临床的用药期不到一年，即便观察到良好的疗效信号，也不足以充分释放三期临床试验的风险。
此外，据笔者获悉，ACT001治疗纤维化进展的F-ILD队列中，不仅平均FVC变化为小幅增加，有两位属于已进入纤维化阶段的超敏型间质性肺炎患者。该两位患者在长达一年的服药期间，均观察到FVC持续缓慢提升的现象，最终一位患者的FVC（%pred）从78提升到83，另外一位患者从78提升到90，肺活量分别增加了6%和14%。完成服药一年后按照临床方案的计划正常出组。在之后的随访过程中，其中一名患者的病情恶化，提示患者出组后有继续服用ACT001的需求，尚德药缘正在积极配合提供同情赠药。
参考文献：(上下滑动查看更多）
1.Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors [J], J Clin Oncol, 2018, 36, suppl 15, e14048
2.Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors [J], J Clin Oncol , 2021, 39, suppl 15, 2037.
3.A phase I dose-escalation study toevaluate pharmacokinetics, safetyand tolerability of ACT001 inpatients with advanced glioma [J], J Clin Oncol , 2021, 39, suppl 15, 2044
4.Safety and efficacy evaluation of ACT001 and WBRT treatment in patients with solid tumor and brain metastasis [J], J Clin Oncol, 2022, 40, suppl 16, e1400.
5.ACT001-a promisingtherapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas [J], Neuro Oncol, 23, Suppl 1, 2021, i20.
6.https://mp.weixin.qq.com/s/_9rV7mIzDC8Z8FouElUr7Q
7.https://www.brainmed.com/ACT001info
8.https://s.eqxiu.cn/s/MxCYrmFN?bt=yxy&share_level=1&from_user=202303034333f59d&from_id=6173afc0-c&share_time=1677809644327
9.Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm [J], Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 583-594.
10.Mechanisms of Renal Fibrosis [J], Annu. Rev. Physiol., 2018, 80, 309-326.
11.Burden of liver diseases in the world [J], J. Hepatol., 2019, 70, 151-171.
12.Clinical states of cirrhosis and competing risks [J], J. Hepatol. 2018, 68, 563–576.
13.Liver diseases: A major, neglected global public health problem requiring urgent actions and large-scale screening [J], Liver Int., 2018, 38, Suppl 1, 2-6.
14.Ovatodiolides: Scalable Protection-Free Syntheses, Configuration Determination, and Biological Evaluation against Hepatic Cancer Stem Cells [J], Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 10587-10590.
15.Chemical modification of ovatodiolide revealed a promising amino-prodrug with improved pharmacokinetic profile [J], Chem. Commun., 2020, 56, 11018-11021.
16.N-methylpiperazine-diepoxyovatodiolide ameliorates peritoneal fibrosis via suppressing TGF-β/Smad and JAK/STAT signaling pathway [J], Chem. Biol. Interac., 2023, 82, 110589-110599）
17.含笑内酯二甲基胺的应用 [P], 中国，ZL 201410514989.8，2020-5-12
18.Disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis with mild physiological impairment: analysis from the Australian IPF registry [J], BMC. Pulm. Med., 2018, 18, 19-27.
19.https://www.prnewswire.com/news-releases/promedior-received-breakthrough-therapy-designation-from-fda-for-prm-151-in-idiopathic-pulmonary-fibrosis-300818229.html
关于尚德药缘
天津尚德药缘科技股份有限公司成立于2008年，创始人为“国家杰青”杰出海外归国人才，拥有技术研发、临床试验、药品生产、财务金融、企业运营等人才团队，是一家主要针对脑部恶性肿瘤、多种器官纤维化、难治性炎性疾病等疾病的全球原创新药集团公司。曾获得国家"重大新药创制"科技重大专项支持。尚德药缘核心品种ACT001获得全球10多项临床批件，其中包括多项2期和1项2b/3期。ACT001获得了美国药监局FDA在48小时内批准的单一患者临床试验，并收到中国香港及海外十多家医院的同情赠药申请。ACT001取得了3项欧美孤儿药资格，并获得FDA授予的儿童罕见病资格，成为中国首个获得儿童罕见病资格的公司。2022年，公司完成C轮融资，获得多家国内头部投资机构的支持，总额数亿元。
全球1981-2019年批准上市的新结构药物中，有50%与天然产物有直接或间接的关系（J. Nat. Prod., 2020, 83, 770?803）。而中药中的活性成分也是天然产物，为新药发现提供了宝库，屠呦呦发现青蒿素也借鉴了中医药。尚德药缘专注于从中药里寻找单一的活性成分，优选其中新结构、新机制的化合物，针对全球迫切的临床需求，进行成药性转化。尚德药缘研发了系列的原创新药ACT001、ACT004、ACT006等，并进入全球临床试验或临床前开发阶段。尚德药缘的新药研发思路有利于降低临床试验风险，有利于降低和西方发达国家的竞争，有利于开发出中国特色的新药。
以上信息转自同写意