近日，天津尚德药缘科技股份有限公司开发的ACT001，获得美国药监局FDA批准的儿童罕见病资格，即Rare Pediatric Disease Designation，简称RPDD。RPDD是申请和获得优先评审券PRV（Priority Review Voucher）的资格证。PRV是美国FDA为了鼓励公司针对儿童罕见疾病开发新药，授予新药上市快速评审的优先券，该券可以在二级市场上转让，一次性加快其它不符合优先评审的新药的上市评审。PRV的历史转让价格：6700万美金到3.5亿美金之间。

例如艾伯维以3.5亿美元收购一个PRV，详情可见链接：http://www.phirda.com/artilce_4827.html。

图1.药促会官网资讯

最近Albireo Pharma以1.05亿美元的价格转让了PRV，详情可见链接：https://finance.yahoo.com/news/albireo-sells-priority-review-voucher-123000506.html。

图2.Yahoo外文资讯

该RPDD是针对一种儿童罕见疾病：带H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG），以前往往称为更小范围的弥漫性内生型脑桥胶质瘤，即diffuse intrinsic pontine gliomas，简称DIPG。该疾病好发于5~10岁的儿童，因为无法手术切除处于脑干部位的肿瘤，该疾病的临床预后极差，中位生存期仅9~12个月，2年生存率在10%~25%，长期生存率不足1%。DIPG的治疗没有获批的药物，连目前胶质瘤治疗的最佳药物替莫唑胺，也未取得明显疗效。ACT001获得RPDD，主要支持数据来自于澳洲医生David Ziegler课题组治疗DIPG的临床试验结果，该结果以报告形式公布于2021年6月11日的SNO儿童脑瘤会议，并被Neuro-Oncology，增刊收录：Dannielle Upton, et al, ACT001 – a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas, Neuro-Oncology, 2021, 23, Supplement_1, Page i20, DOI: 10.1093/neuonc/noab090.080。

值得注意的是，在我国原创的候选新药中，ACT001是首个获得美国RPDD资格的品种，这是ACT001继2017年获得针对胶质母细胞瘤（GBM）的美国孤儿药资格，2018年获得GBM的欧盟孤儿药资格之后，获得的具有突破性的资质。可能因为没有获批上市的DIPG药物，且目前临床试验性药物的疾病控制率也很低，来自美国、南美洲、欧盟与中国香港的医生，纷纷申请单一患者的临床试验批件，或者联系申请同情用药。在今年9月份，美国一家医院为单一DIPG患者申请的ACT001治疗临床试验，获得美国FDA在48小时内的批准，其批准速度之快，实属罕见。

尚德药缘在为中国DIPG患者申请临床试验方案的调整，将剂量升高3倍至700mg/m2 BID以上的剂量，并采用在澳洲成功试用的新配方胶囊。相比老配方胶囊，该新配方胶囊含有等量的活性药物，但是体积小了大约3倍，且内容物完全水溶，方便患者服用。此外，尚德药缘也在积极申报以上市为目标的欧美澳关键性二期临床试验。

图3.FDA授予的儿童罕见病资格RPDD

关于ACT001

ACT001是由尚德药缘（Accendatech）全球独家开发的多靶点小分子免疫调节剂， ACT001在全球免疫调节剂中的独特优势是：能够很好地穿过血脑屏障，并且能够可逆地开放血脑屏障，帮助其它药物提高入脑浓度。因此ACT001主要用于颅内疾病的治疗，从而有效地避开全球竞争药物。免疫调节剂往往在炎症、癌症与纤维化等方面具有广泛的应用，如2020年的全球小分子销售冠军来那度胺（Revlimid，销售额121亿美元）、 获得美国突破性疗法的临床试验性药物PRM-151等。ACT001作为免疫调节剂，同样具有多种潜在的用途，目前在全球开展6项二期临床与2项儿童一期临床试验，涵盖5种不同的用途，包括：儿童弥漫性中线胶质瘤（带H3K27M突变的DMG，历史上也称DIPG）、复发胶质母细胞瘤GBM、联合放疗治疗实体瘤脑转移瘤、视神经脊髓炎NMO、以及以特发性肺纤维化（IPF）为主要入组对象的进行性纤维化性间质性肺疾病。一位复发且无标准治疗手段的GBM患者，其颅内接近4厘米大小的瘤体，在ACT001单药治疗下实现完全缓解，到目前为止用药期已经超过55个月，仍然没有复发。联合PD-1药物治疗复发GBM的1b/2a在美国已经启动患者筛选，将逐步推广到全球临床试验。而针对全球没有上市治疗药物、且临床试验性药物疾病控制率很低的DIPG，服用700mg/m2 BID（相当于成人用药每天3克）及以上剂量ACT001的患者，到目前为止全部取得了一定时间以上的疾病控制。针对肺纤维化的临床试验于2020年7月启动，到目前为止，已经完成初设数额患者的入组，服药满28周的患者的肺活量变化平均值大幅优于目前上市药物及其它免疫调节剂的数据；服药满1年的患者已有7位，其中3位患者的肺活量甚至有所改善（平均上升了3%），这是极为难得的现象。联合放疗治疗脑转移瘤的临床试验于2021年2月启动，到目前为止完成了全部入组，已有临床数据的分析显示：相比安慰剂组，ACT001有减轻放疗毒副作用的倾向，且治疗组颅内病灶的临床反应率高于安慰剂组。以上结果为关键性的三期临床试验打下了坚实的基础。最后，ACT001的制剂为口服胶囊，用药简单方便。ACT001在一定剂量范围内对正常细胞有抗氧化与抗炎的保护作用，在超高剂量下仍然有很好的安全性。一位DIPG患儿服用700mg/m2 BID（相当于成人每天3克）的剂量超过1年，未出现药物相关的严重副作用。基于目前临床试验的进展，尚德药缘在积极推进三项以上市为目标的关键性临床试验，包括针对DIPG的欧美澳多中心临床二期、联合放疗治疗小细胞肺癌脑转移瘤的中国区临床三期、以及特发性肺纤维化全球多中心临床三期。

公司在尽快结束新一轮的融资，用于加快上述适应症的上市。

图4.ACT001不同适应症预期上市时间表

关于尚德药缘

尚德药缘与南开大学等国内知名高校密切合作，致力于全球首创新药的开发，研发管线包括ACT001（入脑免疫调节剂）、ACT002（胰腺癌）、ACT003（肺鳞癌）、ACT004（肾纤维化）及ACT005（病毒、胰腺炎、脓毒症等相关的炎症风暴导致的急性肺损伤）。尚德药缘建立了一个包含多类天然产物的信息库，其中包含一些中国特有中药中含量较高的天然产物。尚德还打造了2个独特的药物发现与开发平台，即1.开放/调控血脑屏障，2.癌症干细胞靶向。尚德药缘的化合物库与药物开发平台能够源源不断地输出候选药物，除ACT001在开展大量临床试验以外，ACT004已完成临床前开发，即将申报临床试验。而ACT002针对肿瘤低氧环境及其相关肿瘤干细胞，具有全新的靶点与化合物结构。尚德药缘的研发思路为：全球临床需求为导向，研发独特而协同的新药。尚德药缘钟情于最为迫切的临床需求，从而确定其独特的细分领域，在细分领域不仅实现“First in Class”，更追求“Me Only”，尚德药缘在研发的细分领域申请了大量的专利，涵盖了其各种新结构类型，以及可能的氘代、氟代等衍生物，还有各种盐形式、晶型、用途、合成工艺等等，从而形成最坚实的、最广泛的专利保护群。尚德药缘秉承满足患者需求的初衷，在产品质量与患者依从性方面追求卓越、极致与完美，从而形成很高的技术壁垒，不仅有效地避开竞争，还形成了细分研发领域的垄断，为产品的长期优势提供有力的保障。尚德药缘积极寻求与同行医药公司合作，其核心产品ACT001长期用药的安全性很高，且不容易产生药物相互作用，可协助其它药物提高入脑浓度，未来在中枢神经系统疾病方面，包括原发与继发性脑部瘤、含视神经脊髓炎在内的颅内自身免疫性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病等颅内疾病，均可考虑与其它药物联合使用。其次，ACT001联合全脑放疗治疗癌症脑转移瘤的临床试验也开始显示出放疗减毒增敏的效果，也可考虑ACT001联合其它放射性药物与放射性治疗手段，治疗其它部位的肿瘤。基于高达70%的癌症患者在一生中接受至少一个疗程的放疗，ACT001的这一特点将赋予其极为广阔的应用前景。最后， ACT001作为免疫调节剂，可以考虑和其它癌症免疫治疗药物联合使用，如与PD-1/PD-L1类药物联合使用，目前已有临床试验在美国开展。

尚德药缘的研发与管理总部位于天津，在美国、澳洲与中国多个省市设立了子公司，开展临床试验、临床前研究与新药原料供应等业务，公司致力于打造以脑部疾病治疗药物与放疗减毒增敏药物为核心产品，集研发、生产与销售为一体的跨国医药集团。